A epilepsia é uma condição relativamente
comum e pode trazer um fardo econômico e
emocional para os pacientes, as famílias
e a sociedade.
Nos Estados Unidos da América, a incidência
anual de epilepsia é calculada em 50/100.000
habitantes.
A maioria dos pacientes apresenta epilepsia
em que não se encontra a etiologia. Num
estudo clássico realizado em Rochester,
de 1935 a 1984, os autores encontraram 65,5%
dos pacientes sem causa aparente, 11% de
causa cerebrovascular, 8% por déficits neurológicos
congênitos e 5,5% por traumas cranianos.
Além dessas, foram encontradas como etiologias
das epilepsias: neoplasias, doenças neurodegenerativas
e metabólicas e infecções, tais como meningites
e encefalites.
O estudo acima citado é antigo, porém ainda
não temos informações comparativas após
a introdução dos novos métodos de neuroimagem.
A freqüência dos diferentes tipos de crises
variou com a idade. As crises parciais complexas
foram mais freqüentes que as crises tônico-clônicas
generalizadas, de modo geral. As crises
mioclônicas foram as menos comuns, principalmente
acima de 15 anos de idade. Ausências e crises
mioclônicas incidiram mais abaixo dos 15
anos.
A epilepsia representa um impacto financeiro
e emocional para os pacientes e para a sociedade.
O custo econômico das epilepsias recém-diagnosticadas
foi recentemente estimado, nos EUA, em custos
diretos e indiretos. O custo direto inclui
os gastos com atendimento em pronto-socorro
e hospitalização, medicamentos, tratamentos
médicos e cirúrgicos. O custo indireto inclui
absenteísmo do trabalho, perdas no emprego
e morte prematura. O total foi de 3 bilhões
de dólares para 147.000 pacientes, com uma
média de U$ 20.480,00 por paciente. Esse
cálculo não levou em conta a perda do emprego
ou a redução da qualidade de vida dos indivíduos
acometidos.
Por que Tratar a Epilepsia
Recém-diagnosticada?
A decisão de iniciar um tratamento medicamentoso
para um paciente baseia-se na relação risco/benefício,
isto é, no risco de novas crises versus
o risco dos medicamentos.
Riscos
das Crises
Sabemos que após duas crises, um paciente
tem um risco de recorrência ao redor de
80% a 90%. Uma crise epiléptica geralmente
é um episódio apavorante, principalmente
a crise convulsiva. O paciente e a família
gostariam de não mais vivenciar os episódios,
mas por outro lado, podem estar preocupados
com os efeitos da medicação a curto e a
longo prazo.
Os principais riscos teóricos relativos
às crises epilépticas são morte, lesão física,
comprometimento cerebral e as conseqüências
psicossociais.
O risco de morte súbita, apesar de baixo,
parece ser maior em pacientes com epilepsias
graves sintomáticas. Geralmente existe dúvida
sobre se houve ou não relação da morte com
a crise por parada ou da medicação, ou se
a morte foi provocada por arritmia cardíaca
e edema pulmonar.
Com relação às lesões físicas, estas podem
ser ocasionadas por quedas, fraturas, lacerações,
queimaduras, etc. O risco de crise durante
a direção de veículos ou de máquinas é uma
realidade preocupante, dependendo do tipo
de crise e das circunstâncias pessoais.
A qüestão do comprometimento cerebral pelas
crises é complexa e polêmica, não sendo
argumento para se indicar o tratamento medicamentoso
em epilepsias benignas ou idiopáticas, nas
quais claramente não haja dano cerebral.
A principal justificativa para o início
do tratamento medicamentoso num paciente
com epilepsia recém-diagnosticada são as
conseqüências psicossociais. A independência
do indivíduo, o emprego, o ato de dirigir
veículos, as atividades de lazer e esportivas;
ou seja, a integração social do paciente
e os aspectos psicológicos envolvidos são
decisivos na definição pelo início do tratamento
medicamentoso.
Riscos da Medicação
Sabe-se que ao redor de 15% dos pacientes
recém-tratados têm reação biológica, cognitiva
ou comportamental com a primeira droga antiepiléptica
e necessitam de sua suspensão. O risco de
o paciente apresentar uma reação grave é
relativamente pequeno (1:30.000).
A literatura tem mostrado que ao redor de
um terço dos pacientes adultos não são aderentes
ao tratamento proposto ou não toleram a
primeira medicação.
O Início do Tratamento
Medicamentoso
Alguns princípios gerais devem nortear o
início do tratamento medicamentoso.
Em primeiro lugar, não deve haver dúvida
diagnóstica. Há muito pouco espaço para
"testes terapêuticos" em pacientes com suspeita
diagnóstica. Além do mais, o tratamento
é geralmente prolongado e apresenta riscos
para os pacientes.
As crises e, quando possível, as síndromes
epilépticas devem ser cuidadosamente classificadas.
Infelizmente, a classificação das epilepsias
só é conseguida em aproximadamente metade
dos pacientes. Nos casos em que este segundo
passo é possível, há claramente melhor definição
prognóstica. Isso permite, em muitos casos,
a escolha das melhores DAEs e do melhor
conhecimento da história natural e do prognóstico.
O objetivo fundamental do tratamento é melhorar
a qualidade de vida do paciente. Procura-se
inicialmente, sempre que possível, manter
o paciente sem crises, sem efeitos adversos
das DAEs e bem adaptado do ponto de vista
psicossocial.
O paciente e a família devem ser exaustivamente
informados sobre a condição, etiologia,
expectativa do tratamento, aspectos inerentes
à qualidade de vida e a importância da adesão
ao tratamento proposto.
O tratamento deve ser individualizado, levando-se
em conta fatores médicos, sociais e psicológicos.
O médico deve estar consciente das repercussões
que o diagnóstico pode representar na vida
da pessoa e das diferentes reações psicológicas
do adoecer e da reação ao tratamento inicial.
O impacto do diagnóstico depende, além das
características da personalidade, da idade
em que ocorre, sendo diferente na infância
e na adolescência, no adulto jovem e no
idoso.
Princípios Gerais
do Tratamento Medicamentoso
1. A monoterapia, ou seja, o uso de uma
única DAE, é preferível na maioria dos pacientes.
2. A simplificação do esquema posológico
é desejável. Os ajustes de dose devem ser
crescentes, até o controle completo das
crises, com a mínima dose efetiva e com
menos efeitos adversos. Se a eficácia não
for atingida, a medicação pode ser aumentada
até a máxima dose tolerada. Se ainda assim
não se obtiver o controle das crises, a
medicação deve ser substituída.
3. Nunca parar a medicação de modo abrupto.
Perspectiva Histórica
do Tratamento Medicamentoso das Epilepsias
O início do tratamento medicamentoso das
epilepsias pode ser estabelecido com o aparecimento
dos brometos, em meados do século passado.
Por muito tempo, a falta do completo conhecimento
sobre a fisiopatologia das epilepsias, da
história natural e da farmacologia das DAEs
fizeram com que o tratamento medicamentoso
das epilepsias fosse baseado na tradição
médica mais do que na reflexão racional.
Assim, alguns autores dividem o tratamento
médico em três etapas: politerapia "institucional",
monoterapia "dogmática" e politerapia "racional".
Politerapia Institucional
Com a introdução do fenobarbital (FB) (1918)
e da fenitoína (DPH) (1938), essas DAEs
permaneceram por muitos anos como opções
medicamentosas até a década de 80, com a
introdução da carbamazepina (CBZ) e do valproato
(VPA). Tentativas e erros com os dois fármacos
e sua associação eram a base do tratamento.
Havia inclusive apresentações comerciais
que já associavam as duas DAEs. Mesmo depois
da introdução da CBZ e do VPA, a politerapia
era muito utilizada.
Monoterapia Dogmática
Autores ingleses (entre outros Reynolds
e Shorvon) demonstraram que a incidência
de efeitos colaterais era proporcional ao
número de DAEs prescritas e que a otimização
do tratamento poderia ser obtida com o uso
de uma única DAE. Além disso, vários estudos
mostraram que era possível bom controle
das crises em aproximadamente 70%-80% dos
pacientes. A instituição da monoterapia
permitiu a comparação da eficácia e da toxicidade
das DAEs no tratamento inicial com CBZ,
VPA, DPH, FB e primidona (PRI).
Politerapia Racional
A estratégia terapêutica foi modificada
nos anos 80 por três elementos. Primeiro,
a introdução da classificação das crises
e das síndromes epilépticas pela Liga Internacional
contra a Epilepsia (ILAE). Segundo, melhor
conhecimento da epidemiologia, história
natural e prognóstico das epilepsias. Terceiro,
avanços na neurobiologia e farmacologia,
com melhor entendimento dos mecanismos básicos
da epileptogênese e dos mecanismos de ação
das DAEs.
Teoricamente, esses conhecimentos permitiriam
uma politerapia mais racional. Assim, a
combinação ótima seria conseguida com DAEs
de "diferentes mecanismos de ação, com relativamente
menos efeitos colaterais, com índices terapêuticos
maiores e nenhuma ou pequena interação de
drogas" (Ferendelli, 1995). Entretanto,
"os avanços terapêuticos das novas drogas
parecem um tanto limitados e é difícil identificar
um óbvio aumento da eficácia entre esses
compostos, embora possam ser melhor tolerados
do que as DAEs mais antigas"(Pedley, 1993).
As três fases pelas quais passou o tratamento
medicamentoso ilustram bem a influência
de um certo "modismo" na prescrição médica,
refletindo provavelmente influências de
diversas origens, além do simples conhecimento
sobre as DAEs.
Tratamento
Medicamentoso: o "Clássico"
De acordo com o diagnóstico do tipo de crise
e de síndrome epiléptica, o médico deve
escolher os medicamentos mais eficazes e
bem tolerados.
Epilepsias
Localizadas (ou parciais)
Correspondem às epilepsias mais freqüentemente
encontradas na população adulta. São responsáveis
por pelo menos 70% das epilepsias que se
iniciam no adulto. Cinqüenta por cento dos
pacientes com epilepsias localizadas têm
tanto crises parciais como generalizadas.
DAEs Convencionais
O consenso hoje mostra que as DAEs mais
eficazes para as crises parciais são a CBZ
e a DPH. O VPA, a PRI e a FB são um pouco
menos eficazes.
O clássico estudo dos Hospitais de Veteranos
de Guerra incluiu 622 adultos que foram
randomizados para tratamento com DPH, CBZ,
FB e PRI e seguidos por 36 meses. As quatro
drogas foram igualmente eficazes para crises
tônico-clônicas generalizadas, enquanto
a CBZ foi a melhor para crises parciais.
Os efeitos adversos foram os principais
fatores na diferenciação das drogas. A DPH
e a CBZ foram superiores à FB e à PRI. Sessenta
por cento dos pacientes com a CBZ e a DPH
continuaram o tratamento até o final, enquanto
40% e 50% continuaram com a PRI e a FB.
O segundo estudo dos Hospitais de Veteranos
de Guerra comparou a CBZ e o VPA e mostrou
que ambos são igualmente efetivos em crises
secundariamente generalizadas; porém a CBZ
foi superior nas crises parciais em quatro
das cinco variáveis de resultados e teve
menos efeitos colaterais crônicos.
A monoterapia com uma dessas DAEs controla
ao redor de 70% dos adultos. Outros 15%
a 20% podem obter controle com a associação
de uma ou duas dessas DAEs.
Novas DAEs
Várias novas DAEs chegaram ao mercado mais
recentemente.
Ao contrário da eficácia relativamente modesta
observada em pacientes refratários, a monoterapia
com oxcarbazepina (OXC), lamotrigina (LTG),
gabapentina (GPT), vigabatrina (VGT) e clobazam
(CLB) tem mostrado boa eficácia e, em alguns
casos, até melhor tolerabilidade que as
drogas convencionais.
Entretanto, como a questão de eficácia e
segurança a longo prazo não está claramente
definida na comparação entre as novas e
as DAEs convencionais, o uso daquelas geralmente
está reservado para os pacientes com ineficácia
ou intolerância às DAEs convencionais. Com
a experiência crescente e com novos estudos
comparando as DAEs, provavelmente algumas
delas terão, no futuro, um papel definitivo
no início da terapia.
Epilepsias
Generalizadas
Apesar de a maioria começar na infância,
outras, como a epilepsia mioclônica juvenil,
iniciam-se na segunda década e podem ser
reconhecidas apenas após a ocorrência de
crises tônico-clônicas generalizadas na
idade adulta.
DAEs Convencionais
O VPA é a DAE de escolha. Também podem ser
utilizados benzodiazepínicos e etossuximida
para crises de ausência. CBZ, DPH, PRI e
FB podem ser alternativas para crises tônico-clônicas
generalizadas.
Novas DAEs
A LTG é uma boa alternativa em alguns casos,
assim como o topiramato (TPM), que pode
ser utilizado eventualmente.
Adolescentes com epilepsia mioclônica juvenil
podem não tolerar o VPA, seja pelo ganho
excessivo de peso, seja pelas alterações
neuroendócrinas que causam distúrbios menstruais.
Sabe-se que o VPA provoca hiperinsulinismo,
o que leva ao aumento do apetite e ao ganho
de peso. Além disso, Isojarvi e col. (1998)
encontraram maior incidência da síndrome
de ovário policístico em mulheres que fizeram
uso crônico do VPA, independentemente da
obesidade. Assim, diante desses potenciais
efeitos colaterais do VPA, as novas DAEs
deverão ocupar um espaço cada vez maior,
particularmente na faixa etária dos adolescentes.
Tratamento Medicamentoso:
o “Moderno” (os “Vanguardistas”)
Apesar de não haver estudos suficientes
comparando as diversas drogas novas no tratamento
das epilepsias recém-diagnosticadas, alguns
autores tentam justificar as comparações
teóricas entre as DAEs tradicionais e as
novas, argumentando com base nos mecanismos
de ação, nos aspectos farmacocinéticos,
na eficácia, nos efeitos colaterais, nas
interações medicamentosas e em fatores de
"conforto".
Brodie destacou estes itens acima apontados
em _2 a +2 e considerou como as melhores
DAEs classificadas o VPA, a LTG e a OXC.
Através deste sistema de pontuação classificou
as DAEs em *(escore _1), ** (escore 0),
***(escore + 1) e ****(escore +2). A Tabela
VIII-1 mostra as principais vantagens e
desvantagens das medicações disponíveis
em nosso meio.
Tabela VIII.1
- Vantagens e desvantagens das DAEs tradicionais
e das novas.
| DAE
|
Classificação |
Vantagens |
Desvantagens |
| Fenobarbital |
* |
Baixo
custo
Efetiva |
Muito
sedativa
Tolerância, crises na retirada |
| Fenitoína |
** |
Efetiva
Baixo Custo |
Difícil
de usar
Efeitos col. cosméticos |
| Carbamazepina |
*** |
Eficácia
Fácil de usar
Formulação liberação
lenta |
Reação
idiossincrásica
Efeitos col. SNC
Interações DAEs |
| Valproato |
**** |
Amplo
espectro
Bem tolerado
Poucas reações idiossincrásicas |
Ganho
de peso, tremor
Teratogenicidade
Interações DAEs |
| Lamotrigina |
**** |
Amplo
espectro
Relativa/não sedativa
Poucos problemas a longo prazo |
Rash
Titulação lenta
Interações DAEs |
| Vigabatrina
1 |
***
|
Fácil
de usar
Sem reações idiossincrásicas
Poucas interações |
Sedação
inicial
Efeitos Psiquiátricos
Menos eficaz contra CTCG |
| Oxcarbazepina |
**** |
Fácil
de usar
Melhor tolerada que a CBZ
Sem interações com DAEs |
Rash
Interação anticoncepcional
Hiponatremia |
| Gabapentina |
*** |
Fácil
de usar
Bom perfil tolerância
Ausência de interações |
Sedativo
3 tomadas ao dia
Interação modesta |
1- Na ocasião desta publicação, não se
conhecia o efeito de constrição do campo
visual por comprometimento gabaérgico da
retina, o que praticamente elimina a possibilidade
de essa DAE ser considerada no tratamento
de pacientes recém-diagnosticados. Modificado
de Bro-die (1994).
Dam, epileptologista dinamarquês, propõe
as seguintes DAEs como primeira, segunda
ou terceira escolhas no tratamento das crises
epilépticas (Tabela VIII-2).
Tabela VIII.2 - DAEs para os vários tipos
de crises.
|
Primeira
escolha |
Segunda
escolha |
Terceira
escolha |
| Crises
Generalizadas |
|
|
|
| Ausências
Típicas |
LTG/VPA |
ETX |
CNP |
| Ausências
Atípicas |
LTG/VPA |
CNP |
ETX |
| Mioclônicas |
VPA |
LTG/PRI |
CNP |
| Tônico-clônicas |
LTG/VPA |
OXC/CBZ |
CNP
|
| Atônicas |
LTG/VPA
|
PRI
|
CNP |
| Crises
Parciais |
|
|
|
| Simples |
GPT/OXC |
LTG/VGT/TIA/TPM |
CNP/CLB/CBZ/DPH |
| Complexas |
GPT/OXC |
LTG/VGT/TIA/TPM |
CNP/CLB/CBZ/DPH |
| Secundárias/
Generalizadas |
GPT/OXC |
LTG/VGT/TIA/TPM |
CNP/CLB/CBZ/DPH |
Mogens Dam, comunicação oral (1998). LTG
- lamotrigina, VPA - valproato, ETX - etoxussimida,
CNP - clonazepam, PRI - primidona, OXC -
oxcarbazepina, GTP - gabapentina, TIA -tiagabina,
TPM - topiramato, CLB - clobazam, CBZ -
carbamazepina.
Não concordamos com a seqüência acima, apontada
em muitas situações clínicas, particularmente
pelo custo elevado das novas DAEs.
Há poucos estudos de farmacoeconomia aplicados
às novas DAEs. Heaney e cols. (1998) compararam,
em pacientes recém-diagnosticados, as repercussões
econômicas do tratamento com CBZ, LTG, DPH
e VPA. Estudos prévios mostraram eficácia
semelhante em pacientes recém-diagnosticados.
Na análise dos custos, foram levados em
conta freqüência de efeitos colaterais,
taxa de retenção (com a medicação), consultas
médicas, internações hospitalares, custos
de acidentes e pronto-socorro, investigações
laboratoriais e mudanças de drogas. Os custos
diretos médicos por dois anos de terapia
foram calculados em 795-829 libras esterlinas
para a CBZ, 1.525-2.076 para a LTG, 736-768
para a DPH e 868-884 para o VPA. Os autores
concluíram que o tratamento com LTG em pacientes
recém-diagnosticados é significativamente
mais caro.
Este estudo é um dos poucos disponíveis
na avaliação das novas DAEs em pacientes
recém-diagnosticados. Com certeza novos
estudos serão fundamentais nas decisões
médicas de escolha da medicação e nos aspectos
de qualidade de vida, inclusive na área
da farmacoeconomia que, no sentido amplo,
é uma sub-área da qualidade de vida.
Mattson (1998) propõe o seguinte diagrama
para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados
(Fig. VIII-3).
Figura VIII.3 - Controle esperado de
epilepsias recém-diagnosticadas
|
Tratamento
com uma DAE |
|
Bem
controlado
70% |
|
Controle
insatisfatório
30% |
|
Tratamento
com 2 ou 3 DAEs |
|
Controle
aceitável
15% |
|
Controle
insatisfatório
15% |
Novas
DAEs
Poucos |
Refratários
a todas
10% |
Cirurgia
de epilepsia
5% |
(Modificado de Mattson, 1998).
Agravamento
das Crises por DAEs
Hoje, está bem estabelecido que, potencialmente,
todas as DAEs podem acentuar a freqüência
e a intensidade de determinadas crises epilépticas.
Na Tabela VIII-4, estão listadas as principais
síndromes epilépticas e as DAEs que eventualmente
possam agravar as crises.
O início do tratamento medicamentoso, portanto,
exige monitorização cuidadosa, não só pelos
potenciais efeitos colaterais das DAEs,
como também pelo possível agravamento das
crises epilépticas.
Tabela VIII.4 - Síndromes epilépticas,
DAEs e efeito de piora.
| DAE |
Síndrome
epiléptica |
Efeito
|
| CBZ |
Epilepsia "rolândica" benigna
Epilepsia ausência infantil
Epilepsia mioclônica juvenil
Epilepsia mioclônica progressiva |
drop
attacks
aumenta ausência
aumenta mioclonias
aumenta mioclonias |
| DPH |
Epilepsia
ausência infantil
Outras epilepsias generalizadas Epilepsia
mioclônica progressiva |
sem
eficácia e piora
sem eficácia e piora
agravamento |
| FB
(altas doses) |
Epilepsia
ausência infantil |
aumenta ausências |
| ETX
|
Epilepsia
generalizada idiopática |
provoca
CTCG |
| VGT |
Epilepsia
ausência infantil
Epilepsia mioclônica |
aumenta
ausências
aumenta mioclonias |
| GPT |
Ausências
Mioclonias |
aumenta
ausências
aumenta mioclonias |
| Benzodiazepínicos |
Síndrome
de Lennox-Gastaut |
crises
tônicas seriadas |
Modificado de Genton e McMenamin (1998).
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